廈門(mén)大學(xué)陳鷺劍與胡學(xué)佳課題組《CEJ》：基于3D打印的聲響應(yīng)微針用于智能藥物遞送

來(lái)源：摩方高精密

在個(gè)性化醫(yī)療的需求中，便捷安全的微針給藥技術(shù)在近些年快速發(fā)展，其能夠極大提升醫(yī)療體驗(yàn)，降低成本，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用實(shí)踐。而不同場(chǎng)景往往需要不同的給藥配置，特別是對(duì)于急性疾病，快速響應(yīng)的給藥具有重要意義，這也對(duì)傳統(tǒng)基于溶解釋放等被動(dòng)式微針提出了挑戰(zhàn)。

近日廈門(mén)大學(xué)陳鷺劍教授與胡學(xué)佳助理教授提出一種新型的主動(dòng)藥物遞送機(jī)制，團(tuán)隊(duì)在聲學(xué)與微結(jié)構(gòu)相互作用機(jī)理研究基礎(chǔ)上，提出利用PZT在微針針尖誘導(dǎo)渦流，產(chǎn)生微泵效應(yīng)，并通過(guò)貼片的集成設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)智能的按需藥物釋放。相關(guān)研究以題為：“On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array ”發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》期刊上。

該研究提出的智能的聲響應(yīng)藥物釋放微針如圖1所示，該可穿戴器件包括一個(gè)PZT驅(qū)動(dòng)電路，PZT貼片和空心微針，并通過(guò)藍(lán)牙與手機(jī)交互，通過(guò)預(yù)先設(shè)定程序或者實(shí)時(shí)調(diào)控，能夠控制PZT產(chǎn)生聲波信號(hào)，并驅(qū)動(dòng)特殊設(shè)計(jì)的針尖尖端產(chǎn)生高頻振動(dòng)。這種振動(dòng)在針尖產(chǎn)生了能量耗散并制造渦流效應(yīng)，其能夠?qū)⑨槂?nèi)藥物主動(dòng)向外泵送。而通過(guò)程序控制的聲波信號(hào)強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間調(diào)制，能夠?qū)崿F(xiàn)較為精準(zhǔn)的藥物遞送。其中如圖2所示，該空心微針使用了摩方精密公司的nanoArch®S130高精度3D打印機(jī)制造，該陣列由10×10個(gè)微針單元組成，每個(gè)單元高1000微米。SEM圖表明，打印的器件具有較高的精度，保證了針尖的銳度以及均一性（圖2a），從而針尖可在聲學(xué)驅(qū)動(dòng)下產(chǎn)生較強(qiáng)渦流效應(yīng)。此外，對(duì)該打印的微針的性能測(cè)試也表明，該光敏樹(shù)脂材料具有較高的強(qiáng)度，從而保證良好的刺入性能，且能避免體內(nèi)折斷風(fēng)險(xiǎn)。

圖1.聲學(xué)響應(yīng)智能微針示意圖。

圖2. 3D打印的空心微針陣列。（a）微針陣列SEM圖。（b）微針力學(xué)性能測(cè)試示意圖。（c-d）微針單個(gè)針尖力學(xué)測(cè)試數(shù)據(jù)，及對(duì)應(yīng)微針形變圖。

在圖3中展示了通過(guò)有限元模擬以及染料模擬實(shí)驗(yàn)論證該針尖渦流的微泵效應(yīng)，模擬結(jié)果中箭頭展示了流場(chǎng)分布，顏色圖繪制了聲場(chǎng)能量梯度，實(shí)驗(yàn)中聲學(xué)信號(hào)設(shè)置為34KHz，幅度為40Vpp， 實(shí)驗(yàn)與模擬結(jié)果能較好吻合。而為了更好模擬在皮下的泵送效果，在圖3h中，研究人員使用組織模擬凝膠驗(yàn)證藥物注入效果，當(dāng)聲信號(hào)幅度設(shè)置在40Vpp左右時(shí)，可以看到熒光藥物能夠快速在凝膠中釋放并累積。

圖3.聲學(xué)響應(yīng)的微針渦流效應(yīng)模擬與實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（a-c）有限元模擬針尖渦流微泵效應(yīng)，在34Khz聲波激勵(lì)下，針尖結(jié)構(gòu)附近產(chǎn)生兩個(gè)渦流區(qū)域，并產(chǎn)生自?xún)?nèi)向外的相反渦流場(chǎng)，引導(dǎo)內(nèi)部流體向外抽注。（d-e）使用模擬藥物驗(yàn)證聲學(xué)激勵(lì)的渦流與泵送效應(yīng)。（h）在凝膠中驗(yàn)證微針泵送能力。

最后，研究團(tuán)隊(duì)論證了該器件應(yīng)用于小鼠進(jìn)行主動(dòng)藥物遞送的潛力，微針中裝載10%熒光素鈉，通過(guò)預(yù)先設(shè)定的程序釋放，并實(shí)時(shí)進(jìn)行眼底熒光成像。熒光素鈉作為眼底熒光素血管造影技術(shù)中常用的藥物，當(dāng)循環(huán)至眼底血管中時(shí)，能夠發(fā)出被觀(guān)察到的熒光，從而通過(guò)記錄眼底熒光強(qiáng)度方便實(shí)時(shí)計(jì)算反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度。在圖4a-c中展示了該微針貼片在聲信號(hào)下作用的熱效應(yīng)以及撤去微針后皮膚的恢復(fù)情況。而在圖4d-f則展示了在主動(dòng)聲波信號(hào)施加后眼底熒光變化，通過(guò)控制聲波信號(hào)的時(shí)間與強(qiáng)度，能夠較為精準(zhǔn)的控制藥物釋放的時(shí)間以及藥物注射量，從而滿(mǎn)足不同的給藥需求。

圖4.（a）小鼠體內(nèi)的聲學(xué)主動(dòng)藥物遞送。（b）微針貼片區(qū)域在聲場(chǎng)信號(hào)施加情況下溫度變化。（c）小鼠腹部微針針孔隨著時(shí)間推移快速愈合。（d）使用微針注入熒光素鈉藥物，并記錄的小鼠眼底熒光圖。（e-f）基于微針的單次與多次藥物注入情況下，眼底熒光隨時(shí)間變化，其中I.P.組為手動(dòng)皮下注射組。

該智能微針通過(guò)聲波耦合驅(qū)動(dòng)技術(shù)，提供一種精準(zhǔn)而有效的藥物遞送策略，聲波相比于其他響應(yīng)技術(shù)具有易于集成、低成本且生物親和的優(yōu)勢(shì)，方便進(jìn)行可穿戴設(shè)計(jì)和智能化控制。此外針尖的聲波空化以及聲熱效應(yīng)具有促進(jìn)藥物在組織內(nèi)吸收的潛力。這些獨(dú)特優(yōu)勢(shì)也讓該技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療場(chǎng)景下展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景。


論文信息：
Qian Wu, Chen Pan, Puhuan Shi, Lei Zou, Shiya Huang, Ningning Zhang, Sen-Sen Li, Qian Chen, Yi Yang, Lu-Jian Chen, * Xuejia Hu*. On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array. Chemical Engineering Journal. 2023, 477,147124.

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.147124