廈門大學任磊課題組：3D打印微陣列機實現(xiàn)結(jié)腸給藥的快速自定位和抗蠕動粘附

來源： 摩方PuSL高精密

攜帶微針的微型機器人被認為是一種有前途的胃腸道給藥新手段，它被設(shè)計成適應(yīng)胃腸道環(huán)境的幾何形狀和尺寸，在電場、磁場或化學場等外部場的控制下，以類似牽線木偶的方式被推進到特定位置進行無痛和微創(chuàng)給藥。通過微型機器人攜帶微針進入腸道，微針中的藥物可以滲透進腸道粘膜以避免在胃腸道的高酸性和不均勻pH環(huán)境中發(fā)生降解，這種新給藥方式在遞送生物分子藥物(如蛋白質(zhì)、核酸和疫苗等)和提高療效上具有獨特的優(yōu)勢。然而，目前仍存在許多挑戰(zhàn)，如復雜的控制模式、缺乏運動和粘附行為的理論、蠕動和液體流動導致的失敗以及腸梗阻的風險。

近期，廈門大學任磊教授、王苗助理教授和廈門大學附屬中山醫(yī)院蔡順天副主任醫(yī)師團隊提出了一種受不倒翁（一種被推倒時能快速恢復定位的玩具）啟發(fā)的微針機器人，用于穿透結(jié)腸粘膜給藥，可以免除控制系統(tǒng)、實現(xiàn)快速自我定向和粘附粘膜、對抗生理蠕動，并降低梗阻風險。該團隊利用具有流線型和低重心結(jié)構(gòu)的微型機器人攜帶微針進入斑馬豬的結(jié)腸中，無需外部控制系統(tǒng)實現(xiàn)快速定向（<0.6 s）和粘膜粘附，最后從斑馬豬體內(nèi)安全排出。相關(guān)研究內(nèi)容以“Tumbler-Inspired Microneedle Containing Robots: Achieving Rapid Self-Orientation and Peristalsis-Resistant Adhesion for Colonic Administration”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》期刊上，廈門大學在讀博士生黃麗冰為第一作者。

圖1. 基于3D打印的微針機器人的快速自定向和結(jié)腸給藥機制。

該研究構(gòu)建了一種在毫秒內(nèi)自導向的微針機器人。如圖1所示，它由機器人、微針陣列和可分離層組成，用于結(jié)腸給藥。團隊成員使用摩方精密公司的nanoArch S140 微納3D打印機制造微米級別的微針陣列，微針底座300 μm，長600 μm，微針間距450 μm，在SEM圖像中展示出良好的形貌和陣列分布。該微針陣列用于負載不同濃度的亞甲基藍染料，探究用于結(jié)腸控制釋藥的微針陣列制造的優(yōu)化策略。將優(yōu)化后的微針陣列通過生物降解聚合物制備的可分離層連接在3D打印機器人底部，最終制備得到微針機器人。

研究人員將微針機器人以隨機的角度放入結(jié)腸，由于3D一體打印的機器人的重心較低，可以快速自我定向垂直于粘膜。微針陣列在機器人重力和結(jié)腸蠕動力的合力作用下逐漸穿透粘膜，通過開發(fā)的拉力模型合理評估出插入的微針機器人在不脫離粘膜的情況下對結(jié)腸蠕動的阻力約為1.75N，這足以抵抗結(jié)腸蠕動產(chǎn)生的推力（通過計算約為0.95N），使其成功駐留在結(jié)腸組織中以持續(xù)釋藥。體外停留實驗發(fā)現(xiàn)機器人和微針陣列之間的可分離層降解后，與微針陣列分離的機器人在構(gòu)建的體外結(jié)腸仿真模型和COMSOL流-固模型中都證實了可以在流體流動引起的20 mN的小排泄力下安全排出。為了進一步驗證微針機器人的有效性和可行性，將含有微針的機器人注入斑馬豬的結(jié)腸，通過結(jié)腸鏡觀察到在5 s內(nèi)實現(xiàn)了自我定位，在重力和結(jié)腸蠕動力作用下將微針插入粘膜，微針和機器人之間的可分離層可以在80 s的時間內(nèi)降解，機器人從嵌入粘膜的微針陣列中分離出來，并從結(jié)腸排出。插入的微針被保留在粘膜中，以便在負載藥物緩慢溶解時釋放該藥物。與先前報道的其他系統(tǒng)相比，該工作提出的微針機器人結(jié)構(gòu)簡單，不需要外部場控制，可以克服結(jié)腸蠕動并降低了結(jié)腸阻塞的風險，作為治療慢性炎癥和結(jié)腸癌等疾病的通用給藥平臺方面具有巨大應(yīng)用潛力。

圖2. 基于3D打印的微型機器人的參數(shù)優(yōu)化。（a）半球、球形和橢球形三種形狀和不同底座高度的半球形機器人（I-V）。（b）初始角度為90°和180°對不同形狀的機器人（I-III）的自我定位時間（IV）的影響。（c) 不同形狀的機器人在70 rpm的水平振動器上的穩(wěn)定性，擾動后的最大偏差角度（IV）。（d) 具有不同底座高度和外殼厚度的半球形狀機器人的定向時間。（e）參數(shù)優(yōu)化后的機器人在隨機角度下的自我定向時間。

圖3. 機器人在不同表面上的自定向性能。（a）初始角度為90°（I）和180°（II）的微針機器人在具有不同彈性模量（III）的瓊脂糖凝膠表面上的定向時間。（b）初始角度為90°（I）和180°（II）的微針機器人在不同粘度（III）的粘液表面上的定向時間。（c）機器人在斜率為30°（I）、60°（II）和90°（III）的豬結(jié)腸粘膜上的自定向時間。

圖4. 可拆卸微針機器人的設(shè)計與優(yōu)化。（a）可分離的微針機器人的設(shè)計和組裝。（b）由可分離層（I-III）的降解引起的微針機器人的體外分離實驗。（c）PVA、CS、DexMA和PCL微針在PBS緩沖液中的體外累積釋放時間。（d）對微針施加的力及其穿透粘膜的深度。（e）微針插入后的體外豬結(jié)腸組織切片圖像（H&E染色法）。（f）Cyanine5.5染色的微針插入結(jié)腸組織的共聚焦顯微圖像。

圖5. 微針機器人抵抗結(jié)腸蠕動的理論模型。（a）在結(jié)腸蠕動下刺入粘膜的微針機器人的示意圖。（b）結(jié)腸蠕動時腔內(nèi)微針機器人的受力分析。（c）微針機器人被牽拉前（I）和牽拉后（II）的拉力示數(shù)。

圖6. 微針機器人的體外停留實驗與模擬。（a）模仿人類結(jié)腸的軟膠模型。（b）不同流速下機器人的運動。（c）構(gòu)建機器人的有限元流-固模型，流速為210 mm/s時機器人周圍的（d）流速分布和（e）表面應(yīng)力，以及（f）不同流速對機器人的推進力。

圖7. 微針機器人的斑馬豬體內(nèi)實驗。（a）斑馬豬的照片和微針機器人進入結(jié)腸的輸送示意圖。（b）微針機器人在斑馬豬結(jié)腸腔內(nèi)的實驗照片。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202304276