杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩：生物3D打印是3D打印技術(shù)研究最前沿領(lǐng)域

5月29－31日，由亞洲制造業(yè)協(xié)會、中國3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟、英國增材制造聯(lián)盟等單位共同主辦的2013年世界3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)大會在北京中國大飯店隆重舉行。國內(nèi)外600多位代表出席會議，就3D打印技術(shù)發(fā)展趨勢、3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)化、3D打印技術(shù)如何與傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)結(jié)合等議題展開討論。

杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩
　　以下為杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩演講實錄：
　　所謂的生物3D打印，首先面向的問題是生物醫(yī)學(xué)的問題，以三維設(shè)計模型為基礎(chǔ)，通過軟件分層離散和數(shù)控成型的方法，用3D打印的方法成型生物材料，特別是細(xì)胞等材料的方法，就叫生物3D打印。生物3D打印是3D打印技術(shù)研究最前沿的領(lǐng)域，說到生物3D打印還有一個概念叫生物制造，這也是我國生物3D打印的前驅(qū)顏永年教授提出的一個概念，就是以3D打印為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué)，為制造技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用開辟了新的領(lǐng)域。
　　為什么做生物3D打��？我想在今天的《對話》節(jié)目中已經(jīng)提到了一些，我這里總結(jié)了一下，有兩點，第一個是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的市場規(guī)模特別巨大，這是2009年美國衛(wèi)生部做的一個調(diào)查，2009年美國在醫(yī)療衛(wèi)生方面的開支達到2.5億美元，約占美國GDP的17.6%，國民收入的40%。美國衛(wèi)生部進一步預(yù)測，到2018年美國在醫(yī)療方面的支出將達到GDP的20.3%，所以這個領(lǐng)域非常巨大。我想任何一個技術(shù)出來，有兩個最賺錢的領(lǐng)域，一個就是醫(yī)學(xué)、一個就是軍事。
　　第二點，生物3D打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景特別巨大。為什么呢？因為生物3D打印技術(shù)所具有的快速性、準(zhǔn)確性，及擅長制作復(fù)雜形狀實體的特性使它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用前景。為什么？每個人的身體構(gòu)造、病理狀況都存在特殊性和差異化，當(dāng)3D打印與醫(yī)學(xué)影像建模、與仿真技術(shù)結(jié)合之后，就能夠在人工假體、植入體、人工組織器官的制造方面產(chǎn)生巨大的推動效應(yīng)。
　　下面，我來講一下我們實驗室在過去幾年在生物3D打印領(lǐng)域的研究和應(yīng)用。第一個，我們來介紹細(xì)胞3D打印。這是我們實驗室的一個年輕的研究生，他手里拿的是剛剛打印出來的肝單元的結(jié)構(gòu)。在組織器官三維模型指導(dǎo)下，由3D打印機接受控制指令，定位裝配或細(xì)胞材料單元，制造組織或器官前體的新技術(shù)。我們看到，圖上這些細(xì)胞自發(fā)的遷移、擴散、自組織，重新形成了一個器官，也就是說如果我們能將細(xì)胞定位的放在我們所需要的位置上，那么我們就可以制造出我們所需要的器官。
　　細(xì)胞3D打印技術(shù)經(jīng)歷了這么一個發(fā)展的歷程，有很多大學(xué)，包括清華大學(xué)、Slemson大學(xué)都是這方面的先驅(qū)者。這是第一種技術(shù)，叫Cell Printing技術(shù)，它的技術(shù)原理是將細(xì)胞打印在一層一層的特殊熱敏材料上，打印完之后將材料疊加起來就得到我們需要的結(jié)構(gòu)，第一臺3D細(xì)胞打印機是由正常的打印機改的，這是它的噴頭，這是打印出來的結(jié)構(gòu)，由細(xì)胞組成。這是3D Bioplotter，是將細(xì)胞與瓊斯基復(fù)合材料共混，擠出成型在具有交聯(lián)劑的底板上，層層疊加。這個是孫偉教授做的平臺，集成了基于氣動使能連續(xù)擠出成型3個噴頭，打印一層噴射一次交聯(lián)劑，可以進行藥物毒性試驗的肝單元結(jié)構(gòu)。這個是清華大學(xué)的細(xì)胞組裝技術(shù)，它是將細(xì)胞與水凝較材料共混，擠出成型在低溫成型腔內(nèi)。
　　細(xì)胞3D打印的應(yīng)用領(lǐng)域有這么幾個，第一個是實驗室的領(lǐng)域，它可以為再生醫(yī)學(xué)、組織工程、干細(xì)胞、癌癥等等領(lǐng)域提供非常好的一個研究工具。我們在跟一些學(xué)者聊的時候，甚至認(rèn)為它可以做到像PCR技術(shù)和膜片鉗技術(shù)的推動作用，由于它的這樣一個推動作用，獲得了諾貝爾獎。第二個可以為構(gòu)建和修復(fù)組織器官提供新的臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)，第三是開發(fā)全新的高成功率的技術(shù)，這個市場也是非常巨大的。這是我們前段時間做的人工肝單元的3D打印，因為我們打印好這個結(jié)構(gòu)后，并不知道內(nèi)部設(shè)計的通道是否通暢，我們建立了全新的一套3D成型系統(tǒng)。我們可以看到，我們所構(gòu)建的這項通道有沒有產(chǎn)生。這個是我們細(xì)胞培養(yǎng)兩周之后所看到的細(xì)胞在這個結(jié)構(gòu)內(nèi)生長非常良好，而且我們要構(gòu)建的通道也形成了。這個是我們開發(fā)的一臺專門用來進行肝臟肝單元培養(yǎng)的設(shè)備，它可以控制溫度、流量等等這些參數(shù)，這個也是組織工程中非常重要的一個東西，就是這個生物反應(yīng)器。這個是我們對肝臟做的大概持續(xù)8周的肝功能檢測，可以看到，在我們的這個結(jié)構(gòu)里，肝臟功能維持得非常好。這是我們另外的一些嘗試做的人工組織器官的工作，這是3D打印細(xì)胞的軟骨組織，這是我們細(xì)胞3D打印的皮膚組織，都是用相應(yīng)的皮膚或者軟骨細(xì)胞來打印的。
第二個，除了做人工的組織器官以外，細(xì)胞3D打印技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用也是非常廣泛的。這是一個數(shù)據(jù)，這是2011年美國制藥工業(yè)協(xié)會新藥研發(fā)投入，大概是674億美元，而其中光輝瑞一家就投資了94億美元，一年這樣投下去能產(chǎn)生幾個藥呢？大概0.5個藥還不到，這幾年真正原創(chuàng)型新藥的產(chǎn)生速度很慢，大概只有2—3個，有3個已經(jīng)很不錯了。所以說，藥物的開發(fā)產(chǎn)業(yè)是一個投入非常大，但是成功率很低的產(chǎn)業(yè)。原因是什么呢？這是一個典型的藥物篩選圖，我們可以看到，首先，進行的一個叫做高通量的篩選，高通量篩選是基于什么呢？基于蛋白質(zhì)和單細(xì)胞水平的，然后，當(dāng)高通量篩選完后，我們篩選出一些所謂的候選藥物，然后進行動物試驗。在動物試驗中，我們有發(fā)現(xiàn)一萬個化合物，篩選出一百個候選物，可能在動物試驗中只有一個有效果，等的它到了人體以后，一個都沒有了，原因是什么？是因為這里有一個缺口，什么缺口？在單細(xì)胞、蛋白質(zhì)以及動物之間，缺乏一個中間過渡階段的篩選。我們知道，人內(nèi)部的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是很復(fù)雜的，單個蛋白質(zhì)的增加或降低，并不能說明這個化合對人體有什么效果，有的時候可能效果是完全截然相反的。所以說，我們認(rèn)為如果用3D打印技術(shù)構(gòu)建人工的組織器官，這個東西可以用來進行藥物的篩選。
　　這是我們做的一部分工作，這是我們用細(xì)胞3D打印技術(shù)打印了一個代謝綜合癥的模型，包括糖尿病、肥胖、高血壓、高血脂、心肌梗塞一系列的疾病。大概人口死亡的40%以上是死于代謝綜合癥，正因為這個病那么重要，所以我們在體外構(gòu)建了一個代謝綜合癥的模型，這是一個體內(nèi)調(diào)控系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，我們在體外構(gòu)建了一個這樣的結(jié)構(gòu)。這是我們構(gòu)建的細(xì)胞打印獲得的能量代謝的系統(tǒng)模型圖，可以看到細(xì)胞在里面的生長非常良好，我們把人類的胰島細(xì)胞也放在這個結(jié)構(gòu)中，形成了一個我們所需要的有通訊的三維模型。這是我們模型做的一些結(jié)果，可以看到，在這個模型中，人類的胰島素的分泌跟我們的基體的分泌是非常一致的，而且在長時間的葡萄牙的刺激之后，相當(dāng)于是仿著我們?nèi)梭w糖尿病的病理，我們可以發(fā)現(xiàn)，分泌峰降低而且延遲。這是我們對相關(guān)的葡萄牙代謝、脂肪酸代謝，以及脂肪細(xì)胞分泌素的研究，相對于傳統(tǒng)的模型，這個更接近體內(nèi)的真情況。
　　除此以外，我們還做了細(xì)胞芯片的工作，這是我們設(shè)計的細(xì)胞芯片，現(xiàn)在的芯片加工工藝，可以在細(xì)胞上加工各種芯片傳感器。雖然我們可以做出這樣的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)來，但是目前來說，在往上面放細(xì)胞的過程中，有點像是一個撒種子的時候，就這樣盲目地撒下去，哪里有、哪里沒有，并不能控制，所以我們做的工作就是細(xì)胞三維打印技術(shù)，在芯片上打印細(xì)胞，這是我們做的一部分工作，在不同位置打印不同的細(xì)胞，圖上這個我們打印的是心肌細(xì)胞，這兩個刺激點產(chǎn)生刺激，心肌會產(chǎn)生一個動作電位的傳遞，其他我們測的是一種腎上腺素來源的細(xì)胞，這些細(xì)胞的工作，它們的增值都能夠被芯片同步檢測到。
　　這是我們后來跟一個杭州細(xì)胞芯片公司合作的一個芯片，到后來，我們做下去之后，放棄了其他的傳感器，只用一種IDA的傳感器。但是每個位置都能夠打印上不同的細(xì)胞，這就允許我們同步檢測，在同一種物理因子或者化學(xué)因子刺激下，不同細(xì)胞的不同生理反應(yīng)。這是我們當(dāng)時做的研究，我們用這種方式非常準(zhǔn)確地進行了腫瘤藥物的篩選，而且這個篩選過程中同時做到兩件事情，第一個，我們把最有效的藥物篩選出來，第二個，我們把毒副作用最小的藥物也篩選出來。在這個系統(tǒng)中，我們可以同步做到這兩點。
　　第二部分是組織工程支架和植入物的3D打印。在美國，骨植入修復(fù)材料市場每年超過200億美元，這是一個個性化骨組織工程支架的工程，首先是3D數(shù)據(jù)的獲取，在獲取之后，是3D數(shù)據(jù)的處理，包括3D模型的建立，包括一個有限源的分析，根據(jù)有限源分析的結(jié)構(gòu)和受力類型，我們可以對材料的不同部位進行一個復(fù)制，最后在打印過程中可以采取不同的編制方法，從而用最少的材料達到最大的機械強度。
這是一臺打印的設(shè)備，是清華大學(xué)一套低溫沉積系統(tǒng)，這是我們做的一些結(jié)構(gòu)。這個是我們用骨支架材料做的生物學(xué)的檢測，我們給它種上了一種干細(xì)胞，經(jīng)過幾周培養(yǎng)之后，我們發(fā)現(xiàn)骨膠原的分泌非常的旺盛，而且出現(xiàn)了鈣結(jié)節(jié)。這是我們做的動物試驗，可以看到，我們的支架是有孔的，每一個孔里面都長進去一到兩根血管，這在骨組織工程上是非常重要的，所以說，在12周后，可以看到我們的材料全部降解了，而且形成了大量的軟骨，而且骨細(xì)胞還在快速的增殖，這是我們對于植入的骨支架的研究。當(dāng)然，這部分研究剛剛開始，我們還嘗試在個性化的假體的3D打印。
　　這是參加殘疾人運動會一個很有名的運動員，他的旁邊有一假肢，在我國，肢體殘疾人有800多萬，至少有70萬需要安裝假肢，假肢結(jié)構(gòu)和外形的設(shè)計制造都直接影響多患者使用假體的舒適度和功能。目前，美國一家公司提供的假肢大概是5000美元一個。
這是我們的工作，和一個研制機械手的教授合作的，我們做了一個機械手，這個機械手有很好的力量控制和空間多維度的力量控制，但是機械手還是需要跟人的真手有一個非常好的接受腔。
　　第四個工作是手術(shù)器械的3D打印，齒科手術(shù)模板，這是一個種牙的過程，在螺釘打進去的過程中需要避開旁邊的血管和神經(jīng)，以前得靠醫(yī)生的經(jīng)驗來完成，我們可以用3D打印技術(shù)做一個模型，只要放到病人的嘴巴里面，根據(jù)那些孔你打下去，位置就對了。
　　最后，我們最近還做了一個下顎修復(fù)手術(shù)的模板。這是猴子的下顎修復(fù)手術(shù)，我們打印了模板之后，就可以做相應(yīng)的加工。來自中國3d打印聯(lián)盟