用于組織工程與再生醫(yī)學(xué)的3D生物打印水凝膠——進(jìn)展與挑戰(zhàn)

來(lái)源：EFL生物3D打印與生物制造

3D生物打印技術(shù)通過(guò)精確控制細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分的空間分布，為構(gòu)建復(fù)雜功能性組織器官提供了革命性方案。然而，傳統(tǒng)天然水凝膠存在機(jī)械性能弱、打印保真度低等缺陷，限制了其臨床應(yīng)用。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院傅強(qiáng)教授與張楷樂(lè)醫(yī)師系統(tǒng)綜述了水凝膠生物墨水的優(yōu)化策略，提出通過(guò)化學(xué)修飾、納米復(fù)合等手段開(kāi)發(fā)高性能水凝膠，并展望其在皮膚、軟骨、心臟等組織再生中的潛力（圖1）。研究特別強(qiáng)調(diào)，合成與改性水凝膠（如甲基丙烯?；髂zGelMA）結(jié)合光固化技術(shù)可顯著提升打印精度與細(xì)胞活性，為復(fù)雜器官重建提供了新思路。

相關(guān)研究進(jìn)展以“Hydrogels for 3D bioprinting in tissue engineering and regenerative medicine: Current progress and challenges”為題發(fā)表于International Journal of Bioprinting（JCR Q1，IF：6.8）。

圖1. 3D生物打印技術(shù)原理示意圖

1. 水凝膠生物墨水的分類與優(yōu)化
通常將水凝膠分為天然聚合物（如海藻酸鈉、明膠）、合成聚合物（如聚乙二醇PEG）及改性天然水凝膠（如GelMA、甲基丙烯酸化殼聚糖）三大類。通過(guò)納米黏土、石墨烯等無(wú)機(jī)/碳基材料復(fù)合，可顯著提升水凝膠的機(jī)械性能與細(xì)胞相容性。例如，海藻酸鈉-明膠復(fù)合水凝膠（SA-Gel）結(jié)合nano-ATP后，壓縮模量顯著提升（圖2），骨再生效率顯著提高。

圖2. 改性殼聚糖與明膠的3D生物打印

2.納米復(fù)合水凝膠的創(chuàng)新應(yīng)用
已有研究表明，納米黏土（Laponite）與海藻酸鈉-PEG復(fù)合水凝膠可打印出仿生耳鼻結(jié)構(gòu)，其彈性模量與天然軟骨匹配；石墨烯氧化物（GO）摻雜水凝膠通過(guò)調(diào)控RANK信號(hào)通路促進(jìn)軟骨保護(hù)（圖3）。此外，金納米棒（GNRs）與GelMA復(fù)合水凝膠可構(gòu)建電信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，提升心肌細(xì)胞收縮協(xié)調(diào)性。

圖3.  (A) (i) 使用PACG-GelMA水凝膠-Mn²⁺作為頂層和PACG-GelMA水凝膠-BG作為底層的支架生物打??；(ii) 修復(fù)骨軟骨缺損的示意圖。(B) PEG-SA-納米黏土水凝膠的3D生物打印。(i) 不同形狀的3D生物打?。嚎招牧⒎襟w、半球、金字塔、扭曲的耳朵形狀和鼻子；(ii) 使用堅(jiān)韌且生物相容的水凝膠網(wǎng)格；(iii) HEK細(xì)胞的活細(xì)胞和死細(xì)胞染色；(iv) 7天后HEK細(xì)胞的活性測(cè)試。(C) (i) 紅外光譜：水凝膠（黑線）和附著于GO-np的水凝膠（紅線）；(ii) 水凝膠、GO-np、水凝膠/GO-np的活性測(cè)試，以及空白組中的軟骨細(xì)胞；(iii) 打印的溶脹率；(iv) 含碳納米管（CNTs）的Gel-SA水凝膠支架的孔隙率。

3. 臨床前器官打印突破
團(tuán)隊(duì)總結(jié)了皮膚、氣管、尿道等管狀器官及心臟等復(fù)雜器官的3D打印進(jìn)展。例如，原位生物打印技術(shù)可直接在創(chuàng)面逐層沉積自體細(xì)胞-水凝膠復(fù)合物，加速全層皮膚缺損愈合；甲基丙烯酰化絲素蛋白（Sil-MA）支架成功修復(fù)兔氣管缺損，新生軟骨與上皮組織功能完整（圖4）。

圖4.  (A) 原位打印的示意圖；小鼠皮膚原位打印實(shí)驗(yàn)的比較。(B) 使用DLP技術(shù)打印絲素蛋白-GMA水凝膠制備氣管支架，用于兔模型以促進(jìn)軟骨組織和上皮的再生。(C) 首個(gè)打印的器官是懸浮介質(zhì)中打印的心臟。(D) 3D打印腎臟模型的流程圖。

研究意義與展望
3D生物打印技術(shù)的成功不僅依賴于打印工藝與技術(shù)平臺(tái)，還高度依賴于生物材料的性能優(yōu)化和細(xì)胞的相互作用。綜述指出，水凝膠作為一種極具潛力的生物墨水，在軟硬組織再生中展現(xiàn)了廣泛的應(yīng)用前景。通過(guò)納米材料復(fù)合、表面化學(xué)修飾以及活性因子調(diào)控，研究有效改善了水凝膠的機(jī)械性能、生物相容性和穩(wěn)定性。然而，當(dāng)前生物墨水在滿足打印需求與提供理想三維微環(huán)境方面仍面臨挑戰(zhàn)。未來(lái)，開(kāi)發(fā)新型水凝膠生物墨水并優(yōu)化打印參數(shù)，將為組織工程與臨床轉(zhuǎn)化提供更加堅(jiān)實(shí)的支持。這一領(lǐng)域的不斷突破，必將助力醫(yī)療技術(shù)邁向新高度，為個(gè)性化醫(yī)療和器官重建開(kāi)辟?gòu)V闊前景。

該工作獲國(guó)家自然科學(xué)基金（82170694、81700590）、上海交通大學(xué)“醫(yī)工交叉基金”（YG2022ZD020）等資助。

文章鏈接: https://doi.org/10.18063/ijb.759