研究人員利用 3D 打印技術(shù)打印腫瘤，以推進(jìn)癌癥免疫治療

2024年9月5日星期四，南極熊獲悉，據(jù)萊頓大學(xué)報(bào)道，萊頓藥物研究中心的研究人員開(kāi)發(fā)了一種突破性的醫(yī)用模型，利用 3D 打印機(jī)在與人體組織極為相似的環(huán)境中制造微型腫瘤，從而推動(dòng)癌癥免疫療法的發(fā)展。他們還開(kāi)發(fā)了一種在測(cè)試過(guò)程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)這些腫瘤與免疫細(xì)胞相互作用的方法。

萊頓大學(xué)博士生 Anita Liao 表示：“我們使用這種方法來(lái)測(cè)試增強(qiáng)型 T 細(xì)胞和雙特異性抗體的有效性。這確保只有最有希望的候選藥物才能進(jìn)入進(jìn)一步的研究和臨床開(kāi)發(fā)。”

免疫療法

癌細(xì)胞善于逃避檢測(cè)——使用各種策略躲避免疫系統(tǒng)，甚至擊退攻擊。免疫療法幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別、攻擊并最終摧毀癌細(xì)胞。這可以通過(guò)用藥物增強(qiáng)免疫系統(tǒng)（使癌細(xì)胞更容易被檢測(cè)到）或通過(guò)人工增強(qiáng) T 細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。萊頓大學(xué)的研究重點(diǎn)是后兩種方法的創(chuàng)新測(cè)試策略。

△3D 打印腫瘤模型用于監(jiān)測(cè)與免疫細(xì)胞的實(shí)時(shí)相互作用。圖片來(lái)源：Liao 等人（2024）

T 細(xì)胞是能夠攻擊癌細(xì)胞的特化免疫細(xì)胞，其表面的受體可充當(dāng)天線來(lái)識(shí)別癌細(xì)胞。通過(guò)分離患者的 T 細(xì)胞，為其設(shè)計(jì)更好的天線，并將其輸回血液，可以對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行改造，使其更有效地識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。雙特異性抗體用一只觸手與 T 細(xì)胞結(jié)合，用另一只觸手與癌細(xì)胞結(jié)合，幫助 T 細(xì)胞定位并摧毀癌細(xì)胞。

傳統(tǒng)上，新的免疫療法的測(cè)試方法是將腫瘤細(xì)胞、T 細(xì)胞以及有時(shí)抗體一起培養(yǎng)在培養(yǎng)皿中，并觀察它們的相互作用。然而，這種方法并不能準(zhǔn)確反映人體的復(fù)雜性。癌癥藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)教授 Erik Danen 說(shuō)：“在培養(yǎng)皿中，T 細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中生長(zhǎng)，并可以立即開(kāi)始?xì)⑺浪鼈儭?shí)際上，T 細(xì)胞必須先導(dǎo)航到腫瘤，這增加了復(fù)雜性。”

實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)3D打印腫瘤

研究人員使用嵌入膠原凝膠的 3D打印腫瘤開(kāi)發(fā)出了一種更逼真的仿生模型。Anita Liao 說(shuō)：“這種凝膠模擬人體組織。我們使用帶有特殊針頭的 3D 生物打印機(jī)將腫瘤細(xì)胞注入凝膠中，從而形成小型三維腫瘤。它們生長(zhǎng)并侵入凝膠，與體內(nèi)的真實(shí)腫瘤非常相似。接下來(lái)，添加必須找到通往腫瘤的路徑的 T 細(xì)胞。該方法通量高，適用于測(cè)試增強(qiáng)型 T 細(xì)胞和抗體。”

△添加了非活性（左）和活性（右）抗體的腫瘤。綠色表示 T 細(xì)胞聚集，紅色表示腫瘤被殺死。圖片來(lái)源：Liao 等人（2024 年）

此外，該團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建了一個(gè)系統(tǒng)，使用自動(dòng)顯微鏡實(shí)時(shí)監(jiān)控這些 3D 打印的腫瘤——使他們能夠觀察腫瘤內(nèi)部和周圍發(fā)生的情況并跟蹤免疫細(xì)胞。Erik Danen 說(shuō)；“我們不僅可以看到增強(qiáng)的 T 細(xì)胞和抗體是否以及如何發(fā)揮作用，還可以研究腫瘤細(xì)胞采用的防御策略?！?/div>

使用效果

新方法已在測(cè)試各種雙特異性抗體方面證明是成功的。研究人員發(fā)現(xiàn)，并非所有抗體都有效——這與舊模型的預(yù)測(cè)相反。Erik Danen 說(shuō)：“在新的、更復(fù)雜的模型中，我們觀察到最有效的抗體不僅激活 T 細(xì)胞，而且還觸發(fā)信號(hào)分子的產(chǎn)生，從而吸引更多的 T 細(xì)胞。使用舊方法，抗體沒(méi)有機(jī)會(huì)顯示這種行為，因?yàn)?T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞混合，可以立即開(kāi)始?xì)⑺浪鼈?。我們的新方法將有助于確定最有效的抗體，以進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)?！?/div>

乳腺癌和眼癌的新治療方法

研究該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用他們的模型來(lái)測(cè)試改進(jìn)的 T 細(xì)胞受體。例如，他們正在評(píng)估萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心免疫學(xué)家 Mirjam Heemskerk 開(kāi)發(fā)的用于治療眼癌的受體。他們還與鹿特丹伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心 Reno Debets 的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，測(cè)試用于乳腺癌治療的新受體。ErikDanen 說(shuō)：“我們的模型已經(jīng)成功預(yù)測(cè)了哪些受體在小鼠模型中有效。這些增強(qiáng)的受體現(xiàn)在已經(jīng)準(zhǔn)備好在真實(shí)患者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。我們希望我們的研究代表著在為癌癥患者選擇最佳治療方法方面邁出了重要一步?！?/div>