Advanced Science長篇綜述：器官模型的3D打印-進展與挑戰(zhàn)

來源： EngineeringForLife

在臨床上許多疾病的治療中，更好地對疾病進行模擬和重構需求很大。近年來，器官模型作為一種可以復現人體各個器官復雜解剖結構的物理模型，在現代醫(yī)學診斷和疾病治療中發(fā)揮了越來越重要的輔助作用，可用于幫助術前規(guī)劃、模擬手術訓練、術中導航、醫(yī)學教育和醫(yī)患溝通等。3D打印則是一種新興且快速發(fā)展的多功能制造技術，可以有效解決傳統(tǒng)方法難以制造復雜結構的局限性，是制造個性化器官模型的理想方法。然而，3D打印的器官模型在當今臨床上的應用仍處于小規(guī)模的階段，主要面臨制造成本高、3D打印材料的性能不佳，以及模型的準確度不能滿足使用需求等挑戰(zhàn)。

針對3D打印器官模型的上述挑戰(zhàn)和進展，EFL（Engineering for Life）團隊在Advanced Science期刊發(fā)表題為“3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges”這一主題綜述，碩士生金鐘博宇為第一作者，無錫兒童醫(yī)院的張愛國醫(yī)生和賀永教授為共同通訊作者。

本綜述主要聚焦于三點：
1）在不同的應用場景中器官模型有哪些特點和要求？
2）如何針對不同應用來選擇合適的3D打印方法和材料？
3）如何降低器官模型的成本，使器官模型可以更簡單方便地制造？

此外還回顧了用于打印器官模型的主流3D打印技術，分類梳理并詳細介紹了當今用于制造器官模型的“直接3D打印方法”和“間接3D打印方法”，重點立足于每種方法中對打印技術和材料的選擇。針對人體不同部位的主要器官，系統(tǒng)總結了3D打印器官模型在臨床領域的應用進展，并討論了3D打印器官模型的當前瓶頸和未來發(fā)展趨勢。

圖1 器官模型的特點、用途及其與組織模型的區(qū)別

1. 制造器官模型的主流3D打印技術簡介
3D打印技術是一種將計算機中的模型數據通過逐層疊加的方式制造成三維實物的快速制造方法。考慮到不同3D技術的原理、材料、性能和成本等影響因素，在器官模型制造中最常用的技術有五種：光固化打?。⊿LA、DLP）、擠出打?。‵DM、DIW）、噴墨打印（InkjetPrinting）、激光熔融燒結打?。⊿LS）、粘合劑噴射打?。˙J）。每種技術都有其不同的原理和可用于打印的材料。本綜述詳細介紹了上述打印方法的原理和材料、打印速度和精度、成本和優(yōu)缺點等特點，為選擇合適的打印方法提供指南。

圖2 制造器官模型使用的主流3D打印技術

2. 器官模型的3D打印制造流程及方法分類
2.1 器官模型3D打印制造流程
3D打印是一種功能強大的制造技術，但它不能憑空制造，而是要依賴于計算機中合適的CAD數據。器官模型的CAD數據首先通過醫(yī)學成像得到原始數據（DICOM圖像），常用的醫(yī)學成像方式為CT（電子計算機斷層掃描）和MRI（磁共振成像）。原始數據通過一系列圖像處理和建模過程可轉化為三維數字模型，然后可用于3D打印。3D打印得到的模型往往還需要后處理才能使用。

因此，3D打印器官模型的流程可以總結四步：醫(yī)學成像——圖像處理——3D打印——后處理。

圖3 3D打印器官模型的制造流程及主要方法

2.2 器官模型制造方法
通過3D打印直接打印出完整的器官模型是最理想的方式，但往往面臨兩個問題：（1）一些器官模型本身的復雜結構難以直接被3D打??；（2）一些用于制造模型的材料的物理特性不足以直接用于3D打印。因此，“讓3D打印在制造器官模型的一部分流程中發(fā)揮作用”成為了另一種重要的解決手段。本綜述將上述方法分別定義為“直接3D打印方法”和“間接3D打印方法”，并對兩種方法進行了詳細歸納和介紹。

直接3D打印方法使用3D打印機直接打印出器官模型本身。受限于3D打印機的打印空間，當模型體積較大時應分為幾個部分打印并組裝在一起。

直接方法種最常用的技術是噴墨打印、擠出打印和光固化打印，目前已有許多商業(yè)打印設備和材料可實現多材料、多色彩和多硬度打印復雜結構，但往往價格較昂貴。擠出打印的成本較低，但FDM技術主要用于制造精度要求較低的模型，DIW技術擁有強大的打印軟材料的能力，但依賴于對材料體系的人為改進。

直接3D打印方法的特點是簡單方便，工作流程少，幾乎適合于制造任意結構的器官模型，相對來說打印具有復雜分支的各類管狀和流道結構是其主要優(yōu)勢，在未來更廣泛的應用中仍需不斷尋找降低成本的辦法。

間接3D打印方法使用3D打印來制造相關零件，但不直接打印器官模型本身。主要分為“3D打印模具方法”和“3D打印犧牲結構方法”。前者通過3D打印模具來澆注液態(tài)軟材料并固化，脫模得到器官模型；后者通過3D打印復雜的犧牲結構，涂覆液態(tài)軟材料并固化，再除去犧牲材料得到中空結構。

間接方法的使用，使得制造器官模型的可選材料類型大大增加，讓器官模型的物理特性更加接近真實的器官組織。

間接方法中常用的3D打印技術包括擠出打印、光固化打印、激光熔融燒結打印和粘合劑噴射打印，對打印材料沒有額外要求，而常用的澆注材料包括硅膠、PDMS、聚氨酯、瓊脂糖凝膠、PVA和PHY水凝膠等許多柔軟材料。

間接3D打印方法的特點是3D打印機和材料成本較低，但是工作流程更復雜，有大量的人工操作步驟。間接方法適合用于制造柔性的塊狀結構，例如腎臟和肝臟的實質。

圖4 制造器官模型的直接3D打印方法和間接3D打印方法

除了對直接和間接方法的分別使用外，兩種方法組合使用也是提高效率和成本效益的有效有段。但對不同模型、不同流程選用的方法是非常個性化的，總的來說應綜合考慮以下因素：不同3D打印技術的精度、打印材料（材料顏色、質感、硬度、可打印性、可鑄造性等）、打印時間、打印費用。最終決定“讓3D打印在器官模型制造的哪些方面發(fā)揮作用”。

最后，后處理的操作則主要包括表面處理（打磨、拋光）、上色（用不同顏色突出不同的結構）、組裝，此外，一些材料對儲存有特別的要求，而若器官模型需要被帶入手術室使用，則應進行嚴格的消毒。

圖5 器官模型的分類和要求

器官模型可以實現許多功能，但不同功能的模型在3D打印流程上也有很大的差別，只有明確不同的要求才能選擇合適的制造方法。為此，本綜述將器官模型分為三類：
（1）僅供視覺交互的模型，主要復制特定器官的外形和解剖結構，而不模擬組織的物理性能。人們通過觀看這些模型來提高對器官結構的理解。
（2）模擬操作的模型，主要用于供外科醫(yī)生模擬手術操作和訓練，或者用于術前規(guī)劃、術中導航，不僅需要還原解剖結構，而且需要接近真實組織給人的“感覺”。
（3）用于實驗的模型：主要用于進行重復性實驗或測試設備和器械，例如血流動力學實驗。模型往往會被接入其他設備，輸入電能、流體或植入特定植入物，來進行那些難以直接在人體內實施的實驗，模擬真實器官在實驗條件下的情況。

3. 3D打印器官模型的應用
3D打印使得人們越來越容易地將各種器官的醫(yī)學圖像變成實物模型。器官模型不僅在各類外科手術過程中發(fā)揮作用，而且在手術之外的醫(yī)患溝通和醫(yī)學教育中也提供了重要的幫助。本綜述介紹了3D打印器官模型在神經外科、心血管、胸腔和氣管、腹部和泌尿、顱頜面和骨骼肌肉方面的臨床應用，并指出了器官模型在這些應用中的重要性。

圖6 3D打印器官模型的應用

圖7 在神經外科的應用

圖8 在心血管方面的應用

圖9 在胸腔和氣管方面的應用

圖10 在泌尿方面的應用

圖11 在腹部器官方面的應用

圖12 在顱頜面和骨骼肌肉方面的應用

4. 討論和展望
把器官模型做的越來越“像”真實的器官組織是一個重要的發(fā)展方向，但器官模型的發(fā)展遠不局限于此。并不是越像真實器官的模型就是越好的模型，而應立足于應用，對于更大規(guī)模的臨床應用來說，低成本、快速、方便地制造器官模型將是同等重要的。在器官模型的功能上則可以不斷拓展，實現百花齊放。

此外，器官模型的未來發(fā)展還將體現在以下三個方面：
（1）功能拓展——從“靜態(tài)”到“動態(tài)”。目前的大多數器官模型是靜態(tài)的，一些動態(tài)的模型往往出現在以流動生理學研究為例的相關實驗中。讓器官模型從“不可動”到“可動”將是一個值得研究的方向。與之相關的有許多值得關注的概念，包括3D打印軟材料、柔性電子、軟機器人，以及4D打印。這些技術應用于器官模型將從結構變化的維度對模型的動態(tài)功能進一步拓展。

（2）應用拓展——從“小規(guī)模”到“大規(guī)?！?。如何使器官模型更便于在醫(yī)療環(huán)境中制造和應用，這需要解決兩方面的問題，一是器官模型在哪制造，二是如何使器官模型的制造成本更低。直接在醫(yī)院中建立器官模型制造的一個由醫(yī)生和工程師小型工作室是很有幫助的，而未來3D打印技術的進步也將不斷降低使用門檻和成本。此外，目前還缺乏大量的隨機對照實驗來驗證器官模型的效果，若更多的器官模型在醫(yī)療環(huán)境下被方便地制造，就可以促進對器官模型應用效果的進一步驗證，完善器官模型從圖像到3D打印到應用效果的全周期研究。

（3）概念拓展——從“形似”到“神似”。人類經過數萬年的進化，發(fā)展成了如今具有各種巧奪天工的結構的器官，而人們?yōu)榱恕澳７隆边@些器官所作的努力，形成了如今的許多研究領域，包括生物3D打印、組織工程和器官芯片，還有仿生材料和結構的3D打印，而這些都是與器官模型3D打相近的領域，只是區(qū)別在于是否使用了細胞。這些領域可以相互促進、共同發(fā)展。在更長遠的未來中，3D打印技術的創(chuàng)新將不斷為生物3D打印拓展可能性，而物理器官模型和體外組織模型的相互促進作用將更顯著。具有完整器官功能的生物制造人工器官將是這些領域融合發(fā)展的終極體現，雖然還任重道遠，但這就是器官模型從形似（與真實器官具有一樣的物理上的形狀）到神似（與真實器官具有一樣的生物學功能）的必經之路。

圖13 3D打印器官模型未來發(fā)展趨勢

參考文獻

Zhongboyu Jin, Yuanrong Li, Kang Yu, Linxiang Liu, Jianzhong Fu, Xinhua Yao, Aiguo Zhang, Yong He. 3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges. Advanced Science. （https://doi.org/10.1002/advs.202101394）